I nuovi test genetici: facciamo il punto con gli esperti

27 agosto 2019

I nuovi test genetici: facciamo il punto

Dallo screening completo del DNA fetale all'esame di compatibilità di coppia: sono tante, oggi, le opzioni per i futuri genitori. Ma quando sono davvero opportune queste indagini?

I nuovi test genetici: facciamo il punto

Gli ambulatori di diagnostica più avanzati offrono alle future e alle aspiranti mamme una varietà di test genetici, prenatali o addirittura preconcezionali, più o meno invasivi. Che informazioni danno? Qual è il loro grado di affidabilità? E quanto costano? Ecco una “guida” per orientarsi.

Dal cariotipo molecolare ad amnio e villo genetiche

Questi test genetici sono esami invasivi, che comportano il prelievo di un campione di liquido amniotico o di cellule dei villi coriali, come per l’amniocentesi o la villocentesi tradizionali. Se effettuati da un operatore esperto in una struttura di buon livello, il rischio che il prelievo determini un’interruzione accidentale della gravidanza è estremamente basso, inferiore allo 0,5%. Il prelievo di liquido amniotico si fa di solito tra la 16ª e la 18ª settimana, la villocentesi tra la 10ª e la 13ª. Nelle tradizionali amniocentesi e villocentesi, le cellule fetali raccolte vengono messe a coltura ed esaminate al microscopio per rilevare eventuali alterazioni cromosomiche macroscopiche, come la trisomia, cioè la presenza di tre copie di un cromosoma al posto delle normali due. In questo modo, nell’arco di 15-20 giorni è possibile diagnosticare con certezza quasi assoluta alcune patologie cromosomiche: la sindrome di Down (trisomia 21), la sindrome di Edwards (trisomia 18), la sindrome di Patau (trisomia 13) e alterazioni del cromosoma X. L’esame molecolare del cariotipo è più rapido: non necessita di coltura cellulare. I cromosomi fetali vengono esaminati con una tecnica nota come array-CGH, che in 2-3 giorni consente di evidenziare, con certezza quasi assoluta, non solo le eventuali alterazioni macroscopiche, come le trisomie, ma anche le cosiddette micro-delezioni, cioè le piccole alterazioni del cariotipo che possono determinare altre patologie più rare, come la sindrome di Prader-Willi o la malattia del Cri-du-chat. All’esame molecolare del cariotipo può essere associata l’analisi del DNA fetale: i progressi nel sequenziamento del DNA permettono oggi di analizzare a tappeto centinaia di geni e identificare varianti associate a numerose malattie. I futuri genitori possono chiedere la ricerca delle malattie genetiche più comuni, come la fibrosi cistica e la sordità congenita, o l’analisi di un numero di geni maggiore. Il costo dell’esame varia di conseguenza, dai 600-700 euro di un’amniocentesi con cariotipo molecolare a oltre 1.000 euro dello screening genetico.

Quando sono davvero raccomandati?

Il Servizio Sanitario Nazionale offre gratuitamente amnio e villocentesi tradizionali alle donne in attesa che hanno effettuato gli screening raccomandati, cioè il bitest e la translucenza nucale, e sono risultate a maggior rischio di cromosomopatie, e indagini genetiche mirate alle donne che per storia personale o familiare sono considerate a rischio di trasmettere uno specifico difetto genetico.
La ricerca a tappeto di varianti genetiche potenzialmente patogene in assenza di fattori di rischio specifici non è, invece, raccomandata dalla Società Italiana di Genetica Medica. “Nei casi in cui l’anamnesi familiare sia negativa, non vi siano patologie materne croniche, assunzione di farmaci o sostanze tossiche e non vi sia consanguineità tra i coniugi, la probabilità che il nascituro sia affetto da una malattia dovuta a un difetto genetico è inferiore all’1%”, osserva Faustina Lalatta, genetista medica dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e consulente di ASM, Associazione Italiana per lo Studio delle Malformazioni.
“Inoltre, la lista di varianti incluse nella ricerca ne comprende alcune che determinano con certezza patologie note con un forte impatto clinico e altre dalle conseguenze poco prevedibili. Ci sono casi in cui dall’esito dell’esame non è possibile stabilire se il feto è portatore sano oppure affetto dalla malattia e, quand’anche ne fosse affetto, non è possibile definire la gravità del quadro clinico, perché la stessa mutazione si esprime in modo differente da un individuo all’altro e i sintomi potrebbero essere tanto sfumati da rendere difficile parlare di malattia. La coppia viene a sapere solo che c’è la mutazione: è una situazione che genera ansia senza offrire gli strumenti per uscirne”.

NIPT o esame del DNA fetale nel sangue materno

È una delle novità più interessanti e promettenti degli ultimi anni tra i test genetici: la possibilità di esaminare il DNA fetale senza bisogno di prelevare liquido amniotico o cellule dei villi coriali, dunque senza interventi invasivi, eliminando così anche quel minimo rischio di interruzione accidentale della gravidanza. L’esame si basa sul fatto che piccole quantità di materiale genetico fetale superano la barriera della placenta in gravidanza e circolano nel sangue materno. Con le tecniche attuali è possibile isolare questo DNA da un campione di sangue della donna e analizzarlo. Ecco perché questo test è conosciuto con l’acronimo NIPT, cioè Non Invasive Prenatal Test.
Le informazioni che si possono ricavare dall’esame del DNA fetale da sangue materno sono parte di quelle che si ottengono con il cariotipo molecolare e con lo screening del DNA fetale da amnio o villocentesi: l’identificazione di eventuali anomalie cromosomiche macroscopiche, come le trisomie, di micro-delezioni cromosomiche e la ricerca di alcune specifiche malattie genetiche, le più comuni, come la fibrosi cistica e la sordità congenita. Allo stato attuale non è possibile analizzare l’intero patrimonio genetico fetale con questa tecnica. Inoltre, il test non è applicabile in caso di gravidanza gemellare, perché non c’è modo di distinguere il DNA dell’uno e dell’altro feto.
I risultati dell’esame sono ritenuti estremamente attendibili: la probabilità di un falso positivo o di un falso negativo è dell’1%. Tuttavia, non garantiscono ancora la stessa certezza diagnostica dell’amnio o della villocentesi. Pertanto il test non è considerato diagnostico, ma di screening: qualora il risultato dovesse evidenziare un’anomalia, sarebbe dunque necessario effettuare il tradizionale esame invasivo per avere la conferma della diagnosi.
La ricerca del DNA fetale nel sangue materno si può effettuare già alla decima settimana di attesa. Il costo varia dai 600 a oltre 1.000 euro a seconda delle informazioni cercate. Non è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale, che invece raccomanda e offre gratuitamente a tutte le future mamme lo screening basato su esame ecografico della translucenza nucale e bitest ematico che, pur essendo gravato da una maggior percentuale di falsi positivi e negativi, risulta più economico. In caso di alto rischio evidenziato dal test del DNA fetale o da translucenza e bitest, l’amniocentesi per la conferma della diagnosi è a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

Test genetico di compatibilità dei partner

È un esame nuovissimo, offerto ancora da pochi centri diagnostici e si effettua prima del concepimento, su campioni di sangue dei due partner che desiderano un bambino. Serve a prevedere il rischio che gli aspiranti genitori trasmettano ai figli una malattia ereditaria di cui sono portatori sani inconsapevoli. L’analisi della sequenza completa del DNA di lei e di lui permette di identificare eventuali alterazioni di singoli geni che, combinate tra loro all’atto del concepimento, potrebbero dar luogo a una patologia. In caso di positività, la soluzione offerta è di procedere con fecondazione assistita, sottoporre gli embrioni ottenuti a un esame pre-impianto e, poi, impiantare solo quelli sani.
Ognuno di noi è portatore sano e inconsapevole di patologie genetiche, dalle 3 alle 5 malattie note. Se due partner casualmente si trovano ad avere lo stesso gene mutato, la probabilità che abbiano un figlio malato è del 25%. L’esame, mirato alla ricerca di specifiche mutazioni patologiche, è raccomandato e offerto gratuitamente alle coppie che hanno precedenti familiari di malattie ereditarie o che hanno avuto in passato figli ammalati o gravidanze con feti portatori di malattie ereditarie, su indicazione di uno specialista medico genetista che abbia valutato l’anamnesi degli aspiranti genitori.

Un esame molto costoso: a chi serve davvero

In assenza di precedenti o fattori di maggior rischio, ha senso fare il test genetico di compatibilità, considerato che il costo, interamente a carico della coppia, è superiore ai 1.000 euro? “Ognuno di noi possiede circa 22mila geni”, osserva Giovanni Porta, genetista dell’Università dell’Insubria e consulente dell’Associazione per lo Studio delle Malformazioni. “La probabilità che due persone prese a caso presentino una mutazione patogena a carico dello stesso gene è estremamente bassa. Non è nulla, ma è molto, molto bassa. Alcune patologie monogeniche recessive sono più frequenti di altre. Per esempio, una persona su 25 è portatrice sana di fibrosi cistica, una su 35-50 è portatrice sana di atrofia muscolare spinale e una su 80 di sordità congenita. In alcune zone della Sardegna e della Sicilia, una persona su 10 è portatrice sana di anemia mediterranea. Proprio per questa ragione, nelle famiglie dei portatori sani di queste patologie ricorrono casi di malattia manifesta. In assenza di precedenti familiari o altri fattori di maggior rischio, la probabilità di trasmettere a un figlio una malattia monogenica recessiva è minima e non giustifica un esame tanto costoso. Va detto, poi, che questo test non è in grado di valutare il rischio di alterazioni genetiche o cromosomiche che possono verificarsi spontaneamente durante il concepimento e che sono le più numerose”.

di Maria Cristina Valsecchi

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